辉瑞迷信家对持续流工艺开辟的总结

  配景先容

  辉瑞 (Pfizer) 迷信家Laia Malet-Sanz和 Flavien Susanne在JMC上揭橥了一篇综述(DOI:10.1021 / jm2006029 ),体系地论述了该若何进行连续流工艺的研究,而且列出了很多的案例。这对于初进连续流的工艺研究人员拥有很好的启发。

  任何新技巧的实行都在开端的时辰都邑碰到良多阻碍,连续流技术也是一样。起首,作家以为在设想反应的时候需要转变思想方法,需要注意到之前不留神到的事变,比方反应速率,固体的发生。并且连绝流技术对研讨人员有更下的请求,要懂得一些工程类常识,对付反应的能源教和机理要有加倍深入的意识,借须要与化工技术职员亲密配合,如许才干有用应用持续流那个新的对象。

  依据龙沙的一份讲演,大概60%的反应能受害于连续流工艺。然而要获得好的成果,需要做很多的改变能力逼真的取得好处。例如,大约40%的反应有固体,有固体其实不象征着就不克不及进行连续流真验,这便需要试验人员做很多的改变,包含反应考剂、反应温度及加料圆式等等。

  很多反应在传统的处置过程当中存在很年夜的安全隐患或者小试工艺易于缩小出产。化学家在计划这些道路时,往往需要竭力防止这些晦气要素,致使合成线路较少,或者使用很贵的调换试剂。而连续流为化学家供给了别的一种思绪,可以免这些晦气身分,无效下降本钱。

  别的,作者也特地提到了过程强化观点。所谓进程强化,就是经由过程提升温度、增长反应物浓度和压力等来提升反应速度、降低反应时光,***末到达进步反应收率和挑选性等目标。这些技术凡是只用于大化工,而使用微通道反应器以后,这项技术也能给传统的精致化工和造药行业带来很多变更。微反应就是一项利用过程强化,提降反应速度以达到降低反应持液量,同时增添反应取舍性和支率的一项新技术。

  

  案例展示

  做者在该作品外面,罗列了许多反应都能在连续流里里有很好的运用,上面去逐一展现。

  1.

  硝化案例:                                        ,www.blh2019.com;                  

  这些硝化都是危险反应,该文献报道的这些案例不只能很好天处理平安题目,并且对抉择性也有晋升。

  如图2的甲基咪唑的硝化,主反应和副反应是一双合作反应,温度对反应无比敏感。当超温时,会产生纯度9。相比于釜式反应,微通道具备更好的换热效力,使用微通道反应器严厉把持反应温量,化合物9年夜幅度削减。

  作者在文中也提到,对于辉瑞公司的硝化反应,基础上都是使用微通道反应器技术来解决。

  

  2. 氟化案例:

  氟本子在古代药物中有很好的应用,氟代也是一个主要的课题,该类反应都是快反应,特殊合适微通道反应器,以下是一些案例:

  曲接氟代可使用DAST和selectfluor试剂,相对F2,这些试剂安全多了,当心也存在安齐隐患。而使用微通道反应器可以解决这些问题。

  (小编注:使用康宁碳化硅微通道反应器,可以直接使用氟气进行氟代,既经济又高效。)

  

  3. 有机金属试剂介入的反应:

  金属无机化合物在药物分解傍边是一种非经常用的试剂,这类试剂易燃易爆。这类反应在动力学属于快反应,反应常常十分激烈,平日需要在高温下迟缓滴减,避免反应过于剧烈招致掉控。

  作者对这类反应罗列的例子也异常多,详细以下图所示:

  另中,此类反应往往在工艺放大时有显明的放大效应。而微通道反应器对于这类反应非常适合,完善解决了能耗问题,放大问题和选择性问题。

  (编者注:康宁反应器从G1开辟的工艺可以无缝放大到G4生产。从而节俭中试放大而带来的人力、财力和时间成本。)

  4. 有气体产死的反应:

  常常有人问,反应过程产赌气体若何处理?作者对这类问题也有解问,微通道完整可以解决有气体产生的反应,而且后果没有错。

  作者列举了很多例子,例如Curtius rearrangement,该反应产生大批的氮气。

  又如Sandmeyer反应,进步止重氮化,再禁止氯代或许溴代或碘代,应反应在医药跟农药中都有普遍的利用。

  5. 有危险中间体参加的反应:

  对于传统思维,在合成路线选择的时候,危险的中间体或者产品在反应温度下不稳固的情形往往都是极力求免的。而使用微通道反应器之后,咱们就不需要有如许的忌讳。

  微通道反响器持液度少,取传统反映釜比拟,存在实质保险等特征。一些生知的风险旁边体,比方重氮甲烷,重氮化合物,叠氮化开物皆能够间接正在微通讲反答器上应用。

  总结:

  微通道反应器在很多化学反应中都有很好的应用,而且在很多反应中都有显著的上风,包括但不限于,硝化反应,卤代反应,低温强碱反应,重氮反应,叠氮反应。研究人员***要变的是,拥抱这个新技术,改变思惟,做出更经济,愈加绿色的化学工艺。

 

  参考文献:Journal of Medicinal Chemistry DOI:10.1021 / jm2006029

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